国产生物类似药实现零的突破，淋巴瘤患者今日迎来新药!据消息称，首个国产生物类似药——利妥昔单抗注射液(商品名：汉利康)今日上市。
汉利康由上海复宏汉霖生物制药有限公司(下称“复宏汉霖”)研制开发，主要用于非霍奇金淋巴瘤的治疗，今年2月25日获国家药监局批准，是国内获批的首个生物类似药。
价格低原研药3成
淋巴瘤按病理分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤是一种起源于淋巴系统的恶性肿瘤，伴有全身症状，该病可发生于任何年龄人群，是一组非常复杂的疾病。在我国的恶性淋巴瘤患者中，非霍奇金淋巴瘤所占比例远高于霍奇金淋巴瘤。
中国医学科学院肿瘤医院副院长石远凯介绍道，国内淋巴瘤发病率逐年升高，2014年确诊发病率为5.94/10万。随着全球范围内肿瘤治疗进入精准医学时代，淋巴瘤的治疗也进入免疫治疗新阶段，靶向治疗是治疗淋巴瘤的一线标准治疗方案，但是治疗费用高昂。
“汉利康在临床研究过程中展现了良好的疗效和安全性，与原研利妥昔单抗高度相似，没有临床统计学上的差异。”石远凯认为，汉利康的上市为非霍奇金淋巴瘤患者提供了新的治疗选择。
据了解，原研利妥昔单抗(Rituximab，中文商品名：美罗华)是由罗氏制药子公司Genentech(基因泰克)原研并由FDA批准的第一个用于治疗癌症的单克隆抗体，其与化疗联合(R-CHOP方案)使用已被证明可显著提高患者生存率。临床试验结果显示，联合应用利妥昔单抗和CHOP化疗可将侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者的总体缓解率提高至83%，完全缓解率提高至76%。
公开资料显示，2000年，美罗华正式进入中国市场，2017年通过谈判进入医保目录，但医保报销适应症仅限复发或耐药的B细胞非霍奇金淋巴瘤、CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤和CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤，并且国家乙类医保最多支付8个疗程。
美罗华是罗氏的重磅产品，自上市以来就位居全球药品销量排行top10，在2018全球药物销售中排第9位，收入约67.52亿美元。不过该产品原研专利已经到期，此前已经有生物类似药在美国获批上市，近两年市场份额有所下滑。
汉利康的上市无疑会打破罗氏原研药的垄断。虽然复宏汉霖方面尚未透露该产品的公开定价，但根据广西公共资源交易中心药品和医疗器械集中采购处的数据，复宏汉霖利妥昔单抗以1648元(100mg/10ml/瓶)的价格在广西挂网。这个价格比美罗华低3成左右。
关于定价，复宏汉霖高级副总裁张文杰表示：“生物类似药(价格)是原研药的70%、80%，我们参考了这个标准，也参考了研发费用、生产费用，还有整个公司可持续发展所需要的投入，综合考虑制定了这个价格。”
“以汉利康的获批上市为起点，我们期待质量可信赖的生物类似药能够尽快进入市场，引导业内良性竞争，给医生提供更多质高价优的用药选择，带来可预见的支出节省。更多资源可用于其它有需求的领域，从而带来整个医疗保障体系的获益。” 复宏汉霖总裁兼首席执行官刘世高说道。
生物类似药的春天
所谓生物类似药，是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。国际和国内法规要求：生物类似药在蛋白质的一级结构(氨基酸序列)上应与原研药一致，还需要和原研药在生物学活性、临床前研究、临床研究等方面保持高度相似。生物类似药上市有助于提高生物药的可及性和降低价格，可以更好地满足公众对生物治疗产品的需求。
针对汉利康的上市对整个生物医药行业的意义，中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖表示：“首个生物类似药获批，在医药创新和行业历程中具有里程碑式意义。随着中国药品监管制度改革的不断深化，药品审评审批效率、监管水平的大幅度提高，生物药获批的过程会越来越顺畅。”
复宏汉霖此次上市的利妥昔单抗注射液是国内首家以利妥昔单抗为参照药、按照生物类似药途径研发和申报生产的产品，并获得国家重大新药创制科技重大专项支持。汉利康于2011年首次申报临床，2017年10月向国家药监局递交新药上市申请，并被纳入优先审评程序药品注册申请名单，由此加快了产品上市速度。
根据国家药监局的数字，目前我国已成为生物类似药在研数量最多的国家，先后有近200余个生物类似药临床试验申请获得批准，部分产品已完成Ⅲ期临床试验并提交了上市注册申请。
据了解，目前国内有10几家企业在开发美罗华生物类似药并注册申报，包括海正药业、正大天晴、信达生物、华兰生物、丽珠单抗等企业都在此领域竞争。
信达生物相关负责人称，公司开发的利妥昔单抗生物类似药IBI-301已完成三期临床试验注册，目前尚未申报NDA。
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什么是淋巴瘤?
淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全身各组织器官均可受累，伴发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状。
根据瘤细胞分为非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(HL)两类。病理学特征在霍奇金淋巴瘤为瘤组织内含有淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞和特异性的里-斯(Reed-Steinberg)细胞，HL按照病理类型分为结节性富含淋巴细胞型和经典型，后者包括淋巴细胞为主型、结节硬化型、混合细胞型和淋巴细胞消减型。NHL发病率远高于HL,是具有很强异质性的一组独立疾病的总和，病理上主要是分化程度不同的淋巴细胞、组织细胞或网状细胞，根据NHL的自然病程，可以归为三大临床类型，即高度侵袭性、侵袭性和惰性淋巴瘤。根据不同的淋巴细胞起源，可以分为B细胞、T细胞和NK细胞淋巴瘤。
淋巴瘤的临床表现：
恶性淋巴瘤是具有相当异质性的一大类肿瘤，虽然好发于淋巴结，但是由于淋巴系统的分布特点，使得淋巴瘤属于全身性疾病，几乎可以侵犯到全身任何组织和器官。因此，恶性淋巴瘤的临床表现既具有一定的共同特点，同时按照不同的病理类型、受侵部位和范围又存在着很大的差异。
局部表现：包括浅表及深部淋巴结肿大，多为无痛性、表面光滑、活动，扪之质韧、饱满、均匀，早期活动，孤立或散在于颈部、腋下、腹股沟等处，晚期则互相融合，与皮肤粘连，不活动，或形成溃疡;咽淋巴环病变口咽、舌根、扁桃体和鼻咽部的黏膜和黏膜下具有丰富的淋巴组织，组成咽淋巴环，又称韦氏环，是恶性淋巴瘤的好发部位;鼻腔病变原发鼻腔的淋巴瘤绝大多数为NHL，主要的病理类型包括鼻腔NK/T细胞淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤;胸部病变纵隔淋巴结是恶性淋巴瘤的好发部位，多见于HL和NHL中的原发纵隔的弥漫大B细胞淋巴瘤和前体T细胞型淋巴瘤。胸部X线片上有圆形或类圆形或分叶状阴影，病变进展可压迫支气管致肺不张，有时肿瘤中央坏死形成空洞。有的肺部病变表现为弥漫性间质性改变，此时临床症状明显，常有咳嗽、咳痰、气短、呼吸困难，继发感染可有发热;恶性淋巴瘤可侵犯心肌和心包，表现为心包积液，淋巴瘤侵犯心肌表现为心肌病变，可有心律不齐，心电图异常等表现;腹部表现脾是HL最常见的膈下受侵部位。胃肠道则是NHL最常见的结外病变部位。肠系膜、腹膜后及髂窝淋巴结等亦是淋巴瘤常见侵犯部位;皮肤表现恶性淋巴瘤可原发或继发皮肤侵犯，多见于NHL;骨髓恶性淋巴瘤的骨髓侵犯表现为骨髓受侵或合并白血病，多属疾病晚期表现之一，绝大多数为NHL;神经系统表现：如进行性多灶性脑白质病、亚急性坏死性脊髓病、感觉或运动性周围神经病变以及多发性肌病等其他表现。恶性淋巴瘤还可以原发或继发于脑、硬脊膜外、睾丸、卵巢、阴道、宫颈、乳腺、甲状腺、肾上腺、眼眶球后组织、喉、骨骼及肌肉软组织等，临床表现复杂多样，应注意鉴别。
全身表现包括：
1.全身症状恶性淋巴瘤在发现淋巴结肿大前或同时可出现发热、瘙痒、盗汗及消瘦等全身症状。
2. 免疫、血液系统表现
恶性淋巴瘤诊断时10%～20%可有贫血，部分患者可有白细胞计数、血小板增多，血沉增快，个别患者可有类白血病反应，中性粒细胞明显增多。乳酸脱氢酶的升高与肿瘤负荷有关。部分患者，尤其晚期病人表现为免疫功能异常，在B细胞NHL中，部分患者的血清中可以检测到多少不等的单克隆免疫球蛋白。
3.皮肤病变
恶性淋巴瘤患者可有一系列非特异性皮肤表现，皮肤损害呈多形性，红斑、水疱、糜烂等，晚期恶性淋巴瘤患者免疫状况低下，皮肤感染常经久破溃、渗液，形成全身性散在的皮肤增厚、脱屑。